Francisca Salas ● Profesora Asistente

Las micotoxinas son metabolitos producidos por algunos hongos del tipo Aspergillus, Penicillum o Fusarium, contaminantes habituales de alimentos que necesitan secado como granos, frutos secos y condimentos. Las micotoxinas son extremadamente tóxicas y afectan tanto a animales como humanos; las de mayor significancia son la ocratoxina A, aflatoxina, fumonisina, tricotecenos y zearalenona. En términos generales, las micotoxinas al ser ingeridas son absorbidas en el tracto gastrointestinal, metabolizadas en el hígado a través de reacciones de Fase I (oxidación) y Fase II (conjugación), y finalmente excretadas por orina y heces. El principal órgano afectado por la exposición a micotoxinas es el hígado, órgano central del metabolismo, incrementando el tamaño hepático, el estrés oxidativo y modificando los niveles de lisofosfatidilcolina, que puede aumentar la apoptosis a través de la producción de especies reactivas de oxígeno. Además, se ha descrito que algunas de las micotoxinas pueden tener efectos endocrinos, principalmente de tipo estrogénico. La zearalenona (ZEN) es una de las micotoxinas más importantes producidas por Fusarium spp. Los hongos del tipo Fusarium son uno de los más frecuentes encontrados en Chile, y se ve aumentada en condiciones de estrés hídrico. La ZEN es termoestable y no se degrada por el procesamiento. La ZEN es una fusariotoxina estrogénica, es decir se clasifica como un fitoestrógeno o como un micoestrógeno, ya que su estructura química es análoga a la de los estrógenos naturales. Esto permite su unión con los sitios receptores estrogénicos, lo que conduce a una estrogenicidad amplificada. Como resultado, la intoxicación por ZEN conduce con mayor frecuencia a disrupción endocrina y trastornos del sistema reproductivo. Los metabolitos hepáticos pueden tener aun mayor afinidad con los receptores estrogénicos; por ejemplo, el alfa-zearalenol (α-ZEL) es 60 veces más estrogénico que ZEN. Si bien en Chile se han realizado estudios de biomonitoreo de micotoxinas, no existe en la actualidad información sobre la exposición a ZEN y sus metabolitos especialmente en mujeres y sus posibles efectos como disruptores hormonales. En este contexto, existe una condición endocrinometabólica muy prevalente en la población chilena denominada “Síndrome de ovario poliquístico” (SOP), la cual se caracteriza por la presencia de un exceso de hormonas andrógenicas, irregularidad menstrual y morfología de ovarios poliquísticos. Además, las mujeres con SOP poseen un mayor riesgo de desarrollar alteraciones metabólicas como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular, impactando su calidad de vida. El estudio de la fisiopatología del SOP es desafiante ya que es una condición muy heterogénea, sin embargo, se ha descrito que el hiperandrogenismo, la disfunción ovulatoria, alteraciones en la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) y la resistencia a la insulina, tienen un rol clave en el desarrollo de esta condición. Por otra parte, el exceso de andrógenos incrementa los niveles de insulina y reduce la producción de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado, lo que aumenta la circulación de testosterona bioactiva libre. Además, la hiperinsulinemia estimula la síntesis de andrógenos activando la vía de la esteroidogénesis e incrementa estados de inflamación y estrés oxidativo, debido a la disfunción mitocondrial, promoviendo el desarrollo de un círculo vicioso. Sin embargo, la contribución individual de estos factores puede variar entre las pacientes, dando cuenta de la heterogeneidad clínica que se observa en la clínica. Aunque en su etiología se han implicado factores genéticos y de estilo de vida, cada vez hay más pruebas de que la exposición a contaminantes ambientales, incluyendo los disruptores endocrinos, también pueden contribuir significativamente al desarrollo y la fisiopatología del SOP. En este contexto, el rol de las micotoxinas como disruptores endocrinos no ha sido estudiado extensamente en el contexto del SOP, y debido a posibles efectos acumulativos e interacciones sinérgicas entre estos contaminantes, se requiere evaluar su potencial impacto en la fisiopatología del SOP. En particular, se ha considerado que las micotoxinas con actividad estrogénica, como la zearalenona, podrían influir en el equilibrio hormonal de las mujeres y potencialmente contribuir al desarrollo o exacerbación del SOP. De esta manera, el objetivo general de esta propuesta es evaluar los niveles circulantes de ZEN y sus metabolitos como posibles factores de riesgo dietarios, y determinar su posible asociación con alteraciones endocrinometabólicas en mujeres chilenas con SOP. Este objetivo será abordado mediante un estudio clínico en mujeres chilenas y un estudio in vitro. La investigación propuesta aportará información valiosa y novedosa sobre cómo factores dietarios contribuyen al desarrollo y severidad del SOP, abriendo nuevas vías para la comprensión y manejo de esta condición. Finalmente, esta propuesta se enmarca dentro del objetivo de vincular el ICA3 y el Instituto de Ciencias de la Salud, contribuyendo al objetivo estratégico de la Universidad de consolidar los Institutos de Investigación mediante la colaboración estrecha e interdisciplinaria. Más aún, el estudio aportará con formación de estudiantes de ambos institutos, la divulgación y difusión de los resultados del proyecto.

URO 2295. El Ministerio de Educación a través del Departamento de Fortalecimiento Institucional de la Subsecretaria de Educación Superior financia proyectos que permitan contribuir al desarrollo social y territorial, a nivel local y/o regional, a través de la generación compartida de conocimientos, oportunidades de desarrollo y/o beneficios entre las instituciones de educación superior y los actores sociales, tanto públicos como privados. En este contexto, este proyecto busca generar estrategias eficaces – con la comunidad y distintos actores sociales de la región – y basadas en la evidencia que aborden el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles a través de la mejora de los patrones de actividad física y alimentarios de la población regional. Objetivo general: Fortalecer las estrategias comunitarias de promoción de la salud, prevención y tratamiento temprano y oportuno de enfermedades crónicas no transmisibles en la Región de O’Higgins con foco en actividad física y nutrición saludable

El desarrollo de herramientas para el an ́alisis de funciones vitales a trav ́es de im ́agenes representa un campo de creciente inter ́es, especialmente para el estudio de marcadores tempranos de diversas patolog ́ıas, as ́ı como el desarrollo de aplicaciones diagn ́osticas a mediano plazo. En este contexto, el an ́alisis de la funci ́on vascular, a lo largo del ciclo vital, continua siendo un ́area con un alta demanda de nuevas tecnolog ́ıas, debido a su gran impacto a nivel de salud en la poblaci ́on. Esta propuesta busca generar una l ́ınea de investigaci ́on actualmente casi inexistente en Chile, las im ́agenes ultras ́onicas m ́edicas. En particular, nos gustar ́ıa introducir en Chile una t ́ecnica recientemente propuesta, denominada microscop ́ıa de localizaci ́on por ultrasonido (ULM), tambi ́en conocida como im ́agenes de su ́per- resoluci ́on. Esta t ́ecnica puede crear im ́agenes del sistema circulatoria con una resoluci ́on nunca antes vista, lo que permite visualizar vasos sangu ́ıneos de hasta 5μm. As ́ı, nuestra propuesta posee dos grandes objetivos. El primero es Optimizar y robusteces los procesos involucrados en el desarrollo de las im ́agenes de su ́per-resoluci ́on ultras ́onicas, esto a trav ́es de Optimizar los par ́ametros de adquisici ́on de datos y de procesamiento con el fin de robustecer la generaci ́on de este tipo de im ́agenes. Nuestro segundo objetivo es generar im ́agenes de su ́per- resoluci ́on de la red vascular interna de placenta humana ex-vivo y a buscar candidatos a marcadores a partir de estas im ́agenes. La ecograf ́ıa convencional es ampliamente usada en Chile y el mundo. Es preferida entre otras modalidades de im ́agenes (MRI, PET, TC) debido a su portabilidad, bajo costo, naturaleza no invasiva y a que utiliza radiaci ́on no ionizante, especialmente en condiciones como el embarazo, o en pacientes con manejo farmacol ́ogico complejo, entre otras. Recientemente, se han desarrollado nuevas modalidades de im ́agenes ultras ́onicas, propiciadas por la mejora en la industria de los semiconductores, lo que ha permitido un incremento en la capacidad de computo de los esc ́aneres ultraso ́nicos y en el nu ́mero de elementos piezoel ́ectrico de los transductores ultras ́onicos, generando un aumento significativo en la versatilidad y calidad de estas tecnolog ́ıas. Dentro de estas nuevas t ́ecnicas encontramos la microscop ́ıa de localizaci ́on por ultrasonido (ULM) o su ́per-resoluci ́on ultras ́onica. Esta revolucionaria t ́ecnica es capaz de superar el l ́ımite de difracci ́on y producir una resoluci ́on diez veces mayor en comparaci ́on con la ecograf ́ıa convencional. Puede ser usada para producir ima ́genes vasculares con una resoluci ́on sin precedentes de hasta 5 μm permitiendo as ́ı la visualizaci ́on de vasos sangu ́ıneos microsc ́opicos que hasta ahora no pueden ser vistos por ninguna t ́ecnica disponible cl ́ınicamente. ULM utiliza microburbujas (MBs) de gas (1 μm de di ́ametro) que actu ́an como fuentes acu ́sticas estoc ́asticas. Las MBs se inyectan en el torrente sangu ́ıneo y fluyen dentro del sistema circulatorio, donde aparecen y desaparecen de la regi ́on de inter ́es, lo que permite su localizaci ́on. Luego, la imagen de su ́per-resoluci ́on se construye a partir de la acumulaci ́on de cientos de miles de MBs localizadas. Actualmente, la mayor parte de la investigaci ́on en ULM se realiza desde el punto de vista de las ciencias de la ingenier ́ıa, que deja a veces a la ciencia fundamental como un aspecto secundario. Nuestro equipo, debido al car ́acter transdisciplinario de esta propuesta, esta constituido por investigadores de el ́area de la ingenier ́ıa, f ́ısica, biomedicina y matem ́aticas. Basados en las fortalezas de este equipo, proponemos estudiar esta tecnolog ́ıa desde la perspectiva de la ciencia fundamental, buscando limitaciones en ella, y estableciendo los mecanismos fisiol ́ogicos que se manifiestan a nivel de las im ́agenes de su ́per-resoluci ́on, permitiendo superar sus actuales limitaciones y potenciando su posible aplicaci ́on en el ́area m ́edica. En este contexto buscaremos como segundo objetivo el visualizar la microvasculatura de muestras de placenta ex-vivo, las que ser ́an donadas voluntariamente por pacientes del hospital regional de Rancagua, y complementar estas observaciones con par ́ametros funcionales y moleculares, con el fin de modelar desde distintas perspectivas nuevos marcadores de funci ́on vascular. Usualmente para lograr el avance en le desarrollo de este tipo de t ́ecnicas, se requieren condiciones experimentales altamente controlables, las que se logran utilizando sistemas que imitan el tejido en cuesti ́on, el que en nuestro caso es el sistema vascular. Para esto, se utilizan mayormente experimentos in-vitro fabricados a partir de microtubos de 50−150 μm de di ́ametro interno. Sin embargo, existe una gran diferencia entre las propiedades de este tipo de sistemas y las propiedades acu ́sticas de tejido in-vivo humano. Lo que requiere una gran cantidad de iteraciones experimentales retazando el desarrollo. As ́ı, al utilizar tejido humano ex-vivo pretendemos aumentar significativamente la velocidad de la curva de aprendizaje y por consiguiente lograr im ́agenes de su ́per-resoluci ́on humano compatibles dentro de la duraci ́on de esta propuesta. As ́ı mismo, el desarrollo de esta propuesta en un modelo vascular como la placenta humana representa un clara oportunidad para aportar en un ́area actualmente limitada en su capacidad diagn ́ostica, lo que restringe la aplicaci ́on de intervenciones efectivas durante el embarazo, con consecuencias en la salud de la madre y su progenie. Como proyecciones de este esquema colaborativo esperamos tener acceso a par ́ametros biol ́ogicos con los cuales generar nuevas formas de diagn ́ostico de alta precisi ́on, en especial a nivel de las estructuras involucradas, en primera instancia, con el desarrollo de alteraciones vasculares (i.e. vasos de pequen ̃o calibre). Con ello buscamos desarrollar un tecnolog ́ıa con base cient ́ıfica a trav ́es de la cual ser ́a posible obtener indicadores de mayor sensibilidad y especificidad para variadas condiciones, enfermedades o s ́ındromes, relacionados con la funci ́on vascular.

Cuando pensamos en científicos y su aporte a la ciencia, generalmente reconocemos un estereotipo masculino, acompañado de un desconocimiento del rol de la mujer en la ciencia. En nuestro país el número de científicos va en aumento, en número de científicas es de aproximadamente un 30% en las diferentes regiones del país. Conjuntamente, la ciencia es reconocida como un proceso centralizado y debido a la baja difusión y divulgación, el reconocimiento de referentes nacionales es reducido. La promoción del conocimiento a través de sus actores en estudiantes de colegio puede incentivar la vocación científica y promover la equidad de género en áreas masculinizadas. El objetivo general de esta propuesta es: Promover el reconocimiento de Grandes Científicas históricas y de Científico(a)s Regionales a través de la serie “Divas de la Ciencia” dirigido tanto a estudiantes de colegios como al público general. Los objetivos específicos son: 1) Visibilizar a Grandes Científicas con el fin de promover su reconocimiento por el público general, 2) Promocionar a Científico(a)s Regionales como nuevos referentes científicos por el público general, y 3) Integrar la serie como herramienta de enseñanza/aprendizaje a las clases de ciencia en colegios del país. La serie constará de 12 episodios, y cada entrega tendrá una presentación animada de una “Diva” (3 min) enlazada a la investigación del Científico(a) Regional (5 min), y divulgada en un canal de YouTube. El diseño de los episodios espera generar una experiencia memorable al exponer los problemas que debió enfrentar cada “Diva” para lograr su investigación en conjunto con la identificación con el/la Científico/a Regional; además de utilizar un lenguaje cercano y sencillo, musicalización y movimientos de las animaciones digitales. Los capítulos estarán divididos en tres ciclos de acuerdo a los programas del Mineduc: 7º-8º básico (ciclo I), 1º-2º Medio (ciclo II), y 3º-4º medio (ciclo III). Además, los profesores interesados serán capacitados para utilizar la serie en sus clases a través de una guía de actividades prácticas. Toda la propuesta no tendrá costo alguno para los participantes.

Estudio de casos de Diabetes Mellitus de nueva aparición

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a prevalent and multifactorial endocrine disorder in women, which is characterized by reproductive and metabolic alterations that include hyperandrogenism, polycystic ovarian morphology, anovulation, insulin resistance, dyslipidemia and obesity with a high risk to develop type 2 diabetes and cardiovascular disease. However, the mechanisms that contribute to the development of metabolic abnormalities are not completely understood. Currently, DNA methylation, an epigenetic mechanism that regulates gene expression, has been proposed as an attractive possibility that might explain the heterogeneity of the syndrome linking the effect of environmental factors on susceptible genes to the presence of metabolic features. Data from women with PCOS and animal models of hyperandrogenism have found differential methylation patterns in several gene promoters related to glucose and lipid metabolism leading to a dysregulation of the expression of these genes and metabolic disorders. On the other hand, several environmental factors that may contribute with the establishment of these epigenetic modifications in women with PCOS remain unidentified. In this regard, it is widely accepted that different foods and nutrients have an impact on the regulation of epigenetic mechanisms, among them it has been proposed that elevated folic acid (FA) levels could induce an hypermethylation of the DNA which could reduce the expression of important regulatory genes including those asociated with metabolic function. Interestingly, women with PCOS show changes in folate and homocysteine levels suggesting an altered folate metabolism, which could be associated to changes in the methylation patterns of metabolic genes. In the present research project, we propose that androgen excess disrupts the folate cycle leading to folate excess in women with PCOS compared to control women. This alteration leads to hypermethylation of candidate genes involved in glucose and lipid metabolism (PPARG, FOXO1, GPAM and APOA2) which may impact the metabolic phenotype of women with PCOS. To test this hypothesis, 37 women with PCOS and 37 control women will be recruited to assess the effect of androgen excess in women with PCOS on folate metabolism circulating biomarkers such as folates, vit B12 and homocysteine (Hcy) (Specific aim 1). These results will be categorized according to quartiles of folate consumption according to the dietary pattern, using a validated food frequency questionnaire, and associated with circulating androgen levels. In addition, to evaluate whether androgen excess induces changes in folate cycle enzymes, gene expression analyses will be performed in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) (Specific aim 2). To establish the causality of our hypothesis, we will evaluate the effect of androgen excess on the folate cycle using a cellular model. For this, gene and protein expression of the enzymes involved on the folate cycle (MAT, SAHH, MS, MTHFR, FOL1R y AHCY) will be analyzed in an hepatocyte cell line stimulated with testosterone (Specific aim 3). To check the specificity of androgen action we will use androgen blockers and aromatase inhibitors. Finally, to determine the effect on genes associated to glucose and lipid metabolism, DNA methylation in promoter regions and gene expression of candidate genes associated to glucose and lipid metabolism (PPARG, FOXO1, GPAM and APOA2) will be analyzed (Specific aim 4). We expect to find an increase in folate and homocysteine levels, and decreased levels of vitamin B12 in women with PCOS, asociated with a decreased expression of folate metabolism enzymes. On the other hand, in the in vitro model, we expect high levels of folic acid and a decrease in the expression of genes involved in folate metabolism in hepatocytes stimulated with androgens. This dysregulation in folate metabolism induced by androgen excess may result in hypermethylation of genes involved in lipid and glucose metabolism such as PPARG, FOXO1, GPAM and APOA2, leading to a lower gene expression which may impact the metabolic parameters of PCOS women. The results obtained from this proposal will help to identify new mechanisms involved in the pathophysiology of metabolic alterations in PCOS leading to the development of more effective strategies of prevention and therapy