Rocío Angulo ● Profesora Asistente

El objetivo general del proyecto en sus tres líneas de investigación con animales es comprobar la existencia de diferencias sexuales en tres paradigmas de condicionamiento clásico, a saber, aversión condicionada al sabor, condicionamiento del miedo y aprendizaje apetitivo. Se utilizarán estos tres paradigmas a fin de establecer si el potencial dimorfismo sexual (para el que existen algunas recientes evidencias) se refiere a mecanismos de aprendizaje o a la manifestación conductual del aprendizaje. Además de responder a esta importante pregunta de investigación, dilucidar la existencia de dimorfismo en cada uno de estos paradigmas es relevante en si mismo y tiene importantes implicaciones clínicas en lo que respecta al comportamiento alimentarios, la etiología y tratamiento de problemas de salud mental relacionados con el miedo y la ansiedad, entre otros.

Data driven computational intelligence (CI) techniques have gained a principal role in the analysis and interpretation of sensor signals such as optical cameras, LiDAR, wearable inertial sensors, wearable physiological sensors including electroencephalographic (EEG) recorders, and a wide variety of medical imaging devices. Currently, deep learning approaches are the artificial intelligence (AI) mainstream providing solutions to the entire spectrum of AI problems. We are specifically interested in developments related to deep reinforcement learning for decision making and control, and generative adversarial networks, graph neural networks, and semantic deep networks as promising paradigms for the analysis and interpretation of synchronized multisensor signals that arise in the focus domain of application, which is the correlated analysis and interpretation of the neural activity and the behavioral observation of humans and animal models. A field that could be identified as computational neuroethology. In short we aim to measure quantitatively the body motion to assess the external behavioral traits, in synchrony with the neural activity measurement. We benefit from recent developments wearable wireless connected electroencephalograms (EEG), and Inertial measurement systems (IMS), as well as accurate close range LiDAR cameras. The project will be devoted to the development of technological solutions for the realization of experimental measurements, and deep learning based computational tools for data analysis. We will collaborate with working team members in the design and construction of experimental arenas. Advanced computational methods will be applied to data analysis obtained from animal models which have been developed by the scientific community to assess quantitatively the effect of drugs or cognitive experiments. Actual experimental work is envisaged to be carried out (or has already been carried out) by external collaborators under the supervision of corresponding ethical committees. Animal model data will be provided by MI Carreño from University of Montreal, U Liberal of the UPV/EHU, R Angulo from Universidad OHiggings (Chile). We will develop human neuroethological prototypes that can be applied to aid the refined and differential diagnosis of some behavioral syndromes, such as the autistic spectrum condition, some neurodegenerative conditions (Alzheimers disease, Parkinsons Disease), and the aging process in general. In the current COVID-19 pandemic this approach would be helpful to assess the behavioral impact of the neural damages that the coronavirus appears to inflict to some subjects. Furthermore, we will explore neuro-ethologically enhanced human-robot interaction, where the robotic counterpart will take into account behavioral and neural cues to modulate the interaction in order to minimize stress and maximize safety. We will collaborate with A Lekova of IR-BAS Bulgaria on the impact of robot interaction with children with communication disorders. Works on human-robot interaction will be inspired by T Hashimoto (JAIST) and H Wagatsuma (Kyutech) from Japan. Finally, we will consider the neuroethological observation of human social interactions in unstructured environments and mediated by game playing. This tool will be help in the analysis of increasingly prevalent social behavior disorders.

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal compuesto activo de la Cannabis, siendo el causante de los efectos estupefacientes de la droga. Esta droga se considera una de las drogas de abuso más prevalentes en la población, se estima que casi un 5% de los adultos en el planeta consumen cannabis, con países como Estados Unidos con un consumo de más del 12% de los adultos. En la actualidad el uso recreacional y medicinal de la cannabis esta en alza y se espera su consumo continúe aumentando, sobretodo en jóvenes. La primera administración de THC causa múltiples efectos en el organismo. Por ejemplo, una dosis de THC puede causar analgesia, ataxia (descoordinación motora), inhibición motora, actividad anticonvulsionante, hipotermia, inmovilidad, incremento en el apetito, euforia seguida de sedación, dificultades en la memoria, entre otros efectos. Sin embargo, estos efectos disminuyen tras la administración crónica por semanas y meses de la droga, tanto en estudios con humanos como con animales de laboratorio, demostrando así el desarrollo de tolerancia a ciertos efectos del THC. Desde una análisis Pavloviano de la tolerancia a las drogas, los estímulos, contextos y situaciones presentes al momento de la administración de una droga funcionan como estímulos condicionados, y los efectos de la droga en el sistema nervioso como estímulos incondicionados. Así, cuando los efectos de la administración de una droga perturban la homeostasis del organismo, este responde con respuestas incondicionadas opuestas que compensan los efectos de la droga, ayudando así a restablecer la homeostasis. Dado que la evaluación de la tolerancia a los efectos del THC no ha sido explorada desde esta perspectiva asociativa, a pesar de ser un modelo que bien explica la tolerancia a otras drogas como la morfina y el etanol, en el presente proyecto proponemos evaluar los efectos agudos, la tolerancia, y la especificidad contextual de la tolerancia al THC. Además, considerando la importancia del desarrollo durante la gestación y la lactancia, evaluaremos los efecto de la administración de THC en estas etapas, tanto en el desarrollo de tolerancia como en posibles efectos detrimentales en la memoria y el aprendizaje. Considerando lo anterior, en el presente proyecto proponemos evaluar los efectos agudos, la tolerancia, y la especificidad contextual de la tolerancia al THC en ratas Sprague Dawley. Así, la Serie experimental 1 evaluará los efectos del THC en la coordinación motora (utilizando una Rueda caminadora), la 2 evaluará los efectos del THC en la locomoción (utilizando un Campo abierto), y la 3 evaluará los efectos del THC en la memoria (utilizando una Laberinto radial), todo esto en ratas a cuyas madres se les administró THC durante la gestación y la lactancia y a ratas cuyas madres no han recibido THC. La Serie experimental 4 evaluará el aprendizaje y la memoria en ratas a cuyas madres se les administró THC durante la gestación y la lactancia (utilizando un Laberinto radial y cajas de condicionamiento). En específico, los Experimento 1.1, 2.1, y 3.1 evalúan diariamente a los sujetos por 30 días en su coordinación motora, locomoción, y memoria, respectivamente, antes y después de una administración de THC. Adicionalmente los sujetos serán evaluados de igual forma en el contexto regular de administración y en un nuevo contexto, para determinar así la situacionalidad de la tolerancia. Los Experimentos 1.2, 2.2, y 3.2 siguen los mismos procedimientos, pero se realizarán en tres grupos de ratas, ratas a cuyas madres de les administró THC durante la gestación y la lactancia y ratas descendientes de madres sin experiencia con el THC. En los Experimento 4.1, 4.2, y 4.3 tres grupos de ratas serán evaluadas en su capacidad para adquirir una asociación Pavloviana, una operante, y en una tare de memoria, respectivamente. Se utilizarán ratas a cuyas madres de les administró THC durante la gestación y la lactancia y ratas descendientes de madres sin experiencia con el THC. Se espera que la administración aguda de THC tendrá un efecto detrimental en la coordinación motora, la locomoción, y la memoria, que los sujetos desarrollarán tolerancia a los efectos del THC luego de múltiples administraciones, y que esta tolerancia será especifica al contexto de administración. Además, se espera que la administración de THC durante la gestación y el embarazo tenga un efecto detrimental en la coordinación motora, la locomoción, y la memoria, que acelere el desarrollo de la tolerancia sin necesariamente afectar la situacionalidad de la tolerancia. Finalmente, se espera que la administración de THC durante la gestación y el embarazo tenga un efecto detrimental en el aprendizaje de tareas de condicionamiento Pavloviano apetitivo, de condicionamiento operante apetitivo, y de memoria.

En el emergente campo de investigación sobre la identificación de factores de vulnerabilidad para el desarrollo de patología ansiosa, destaca la incorporación de los procesos de generalización del miedo condicionado. La generalización es una característica de las personas ansiosas, en tanto el foco del miedo se vuelve excesivo y se extiende a situaciones que no son amenazantes (i.e. sobregeneralización). Así, variaciones individuales en el proceso de generalización explicarían estos resultados, Alternativamente, se ha propuesto a un fallo en la inhibición del miedo como mecanismo para explicar la sobregeneralización. Tan importante como aprender a temer a una amenaza, es aprender a no tener miedo ante señales de seguridad (i.e., inhibir). Un número de experimentos ha demostrado evidencia sugerente, pero no sustantiva, de propiedades inhibitorias de señales de seguridad en la generalización del miedo en humanos. Los estudios de miedo condicionado, que incluyen medidas de generalización o inhibición, típicamente por separado, proveen un modelo traslacional completo de la ansiedad, abarcando desde su etiología hasta las recaídas luego del tratamiento, permitiendo una comprensión teórica de sus mecanismos subyacentes, y una contribución práctica en la identificación de parámetros para mejorar el tratamiento -basado en la extinción- y reducir así las recaídas. En base a esta relevancia traslacional, es necesario estudiar las diferencias individuales en mecanismos de aprendizaje y su relación con la vulnerabilidad para el desarrollo de la ansiedad (vulnerabilidad ansiosa). En particular, el presente proyecto se interesa en dos procesos: generalización e inhibición del miedo. En la literatura actual, existen cuatro problemas importantes respecto a la evaluación de mecanismos inhibitorios y de la generalización como procesos alternativos para explicar las respuestas excesivas de miedo. 1) Los estudios no incluyen medidas tradicionales de inhibición. 2) No se ha caracterizado el tipo de proceso inhibitorio que participaría en la sobregeneralización. 3) El tercer problema es de índole teórico: existe la posibilidad de que la inhibición sea parte del proceso de generalización (Spence, 1936). Desde esta teoría, no es necesario proponer a la inhibición como alternativa a la generalización del miedo en humanos, en tanto los dos procesos por separado amenazan la parsimonia. La idea básica es que, al establecer discriminaciones -lo opuesto a generalizar- entre señales de amenaza y de seguridad, los sujetos aprenden ambas. De la primera, las calves de amenaza, aprenden una tendencia excitatoria, mientras que, de las señales de seguridad, se adquiere un aprendizaje de tipo inhibitorio. También, las evaluaciones de esta cuestión en la literatura son insuficientes, no existiendo estudios con mediciones independientes de la generalizaciestimón e inhibición. 4) Tampoco existen estudios sistemáticos que evalúen los procesos de generalización e inhibición luego de la adquisición, extinción y situaciones de recaídas. Cada una de estas etapas tiene importancia traslacional en tanto modelan la etiología, el tratamiento y la potencial recaída después del tratamiento en trastornos de ansiedad. Frente a esta problemática, nos preguntamos si en el aprendizaje discriminativo de miedo en la población adulta ¿la generalización y la inhibición contribuyen, de manera separada o como un único mecanismo, en las distintas etapas (adquisición, extinción y recaídas)? ¿Cuál es la relación que tienen estos mecanismos con la vulnerabilidad ansiosa? Para responder a esta pregunta diseñamos 3 líneas de experimentos. En la línea 1 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la inhibición producen un efecto sobre la generalización. En la línea 2 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la generalización producen un efecto sobre la inhibición. En la línea 3 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la inhibición y la generalización interactúan en sus efectos de generalización e inhibitorios. En cada experimento, las manipulaciones son tratadas como variables independientes que generan distintos grupos. Los participantes proveerán respuestas en múltiples medidas de inhibición y generalización en las distintas fases de adquisición, extinción y recaída luego de la extinción. Antes de comenzar el experimento, los participantes proveen respuestas de cuestionarios para evaluar la vulnerabilidad ansiosa. Estos datos permitirán evaluar la relación que tienen los efectos inhibitorios y de generalización con la vulnerabilidad ansiosa. Se espera que 1) los resultados apoyen la teoría de Spence y 2) que se observe más generalización y menos inhibición en sujetos más ansiosos. Este último resultado sería evidencia a favor de que esta variación en los mecanismos de aprendizaje contribuiría a la vulnerabilidad para el desarrollo de sintomatología ansiosa.

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La asociación de las claves sensoriales con consecuencias negativas orales o post-ingestivas tras el consumo de un alimento genera, en futuras presentaciones, el rechazo por dichas claves sensoriales. Este mecanismo evolutivo de aprendizaje asociativo, denominado aversión condicionada al sabor, tiene el valor funcional de prevenir posibles intoxicaciones. La aversión condicionada al sabor tiene la particularidad de ser una forma de aprendizaje rápida siendo a veces suficiente un solo evento de asociación para generar la aversión si los estímulos son novedosos. Como procedimiento, la aversión condicionada al sabor es utilizada muy extensamente en investigación básica en psicología experimental y comparada, y de forma aplicada en esta y otras disciplinas. Experiencias de aversión condicionada en ovinos y caprinos han permitido generar sistemas de pastoreo en explotaciones de frutales con el fin de desmalezar el terreno sin consumir la hoja o brotes de los arboles productivos, evitando con ello el uso de pesticidas. En estos estudios se presenta la hoja que se busca proteger para que el animal la consuma, seguida de la administración de LiCl, lo cual genera malestar gastrointestinal y como resultado, el rechazo selectivo de este alimento por parte de los animales prefiriendo el consumo de la maleza que se encuentra alrededor de los cultivos. El cultivo de frutales supone una de las actividades económicas más importantes de la Región de O´Higgins, por lo que el uso de estrategias agropecuarias sostenibles mediante el establecimiento de aversión condicionada podría ser de gran interés para la región. Resultados no publicados de aversiones condicionadas para el control de malezas en viñas y otras producciones agrícolas en Chile han sido auspiciosos. Sin embargo, la aversión condicionada a las hojas de los frutales no ha resultado ser persistente en el tiempo. Una aversión inestable y poco duradera supondría un riesgo para los agricultores, que podrían ver malogrados sus cultivos si los animales comenzaran a elegirlos como alimento. La investigación básica en psicología del aprendizaje ha aportado conocimiento útil para diseñar estrategias dirigidas a fortalecer aversiones condicionadas. Por ejemplo, aunque existe poca información al respecto, el aprendizaje o condicionamiento prenatal y el aprendizaje observacional podrían jugar un papel importante a la hora fortalecer aprendizajes por condicionamiento clásico. El objetivo del presente proyecto es estudiar el efecto del aprendizaje prenatal y del aprendizaje social-observacional en la adquisición y la extinción de aversión condicionada a hojas de frutales en ovinos, a fin de implementar un sistema eficaz, sostenible y orgánico de explotación agropecuaria en la Región de O´Higgins. Un total de 48 ovejas adultas en gestación temprana y sus crías serán utilizados con el fin de estudiar el efecto del aprendizaje prenatal y social sobre la adquisición y resistencia a la extinción de aversiones condicionadas. Para esto se realizará un diseño factorial de 2x2 en donde ovejas en gestación tardía se someterán (n24) o no (n24) a aversión condicionada asociando hojas de frutales con LiCL. La mitad de los corderos de cada grupo observaran a sus madres durante la conducta de consumo. Posteriormente los corderos de cada grupo se someterán tras el destete a aversión condicionada de manera directa asociando las mismas hojas de frutales con LiCl. Se cuantificará el periodo de extinción de la aversión condicionada en cada cordero, analizando el consumo y palatabilidad percibida por las hojas. En tanto que el cultivo de frutales, así como la explotación ganadera son actividades económicas muy relevantes en la región de O’Higgins el éxito del proyecto podría ser relevante para su desarrollo sostenible; 1) posibilitando la comercialización de productos agrícolas orgánicos, libres de pesticidas y 2) permitiendo la nutrición de ganado ovino frente a una crisis hídrica que cada vez hace más escaso el acceso a forraje fresco. El conocimiento generado a partir de la colaboración del área de ciencia animal y de psicología comparada abre una gran oportunidad para el desarrollo de ciencia básica y aplicada en nuestra región.

El estrés es un factor de riesgo muy importante en el deterioro cognitivo, especialmente en medidas de memoria y funciones ejecutivas, lo que es particularmente alarmante para la población de personas mayores. En este sentido, la manera de como afrontamos el estrés determina sus efectos principalmente en la memoria. Este fenómeno no se ha estudiado durante el envejecimiento y en este proyecto abordaremos este desafio, desde estudios en humanos así como en un modelo animal, explorando una hipótesis en común relacionada con las estrategias de afrontamiento al estrés, cuando estas son activas reducen los efectos del estrés sobre la memoria durante el envejecimiento. Esperamos entregar evidencias científicas que mejorarán la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés durante el envejecimiento, como la depresión y las demencias como el Alzheimer, que tienen un impacto social y económico muy alto en la población, lo cual se agudiza en un mundo que cada vez es mas estresante debido a la pandemia de COVID y el cambio climático.

“Fortalecimiento de la colaboración y asociatividad entre los actores regionales y la Universidad de O’Higgins” Objetivo: Fortalecer la colaboración y asociatividad entre los actores regionales y la Universidad, a través de intervenciones innovadoras integrales, que permitan avanzar en solución a problemáticas complejas a partir de una óptima multidisciplinaria.

Animales humanos y no humanos aprenden a relacionar eventos y predecirlos mediante una forma de aprendizaje denominada condicionamiento clásico (CC, Pavlov, 1927; Rescorla, 1988). El CC permite anticipar respuestas a estímulos relevantes facilitando la adaptación de los organismos a su medio de forma notable (p.e., Domjan, 2005). Sin embargo, el CC puede también encontrarse en la etiología de diversos problemas de salud mental como los que derivan del condicionamiento de respuestas emocionales de miedo y su generalización, entre otros (p.e., Dymond y Cols., 2015; Torrents-Rodas y Cols., 2013). El CC ha sido típicamente estudiado desde la psicología experimental comparada y, aunque la mayoría de los efectos que se describen en la literatura (extinción, inhibición latente, recuperación espontánea, renovación, efectos de competición entre claves, discriminación e inhibición condicionada, entre otros, p.e., Domjan, 2017) se han encontrado también en humanos (Rosas y Cols., 2017), tradicionalmente éste área de investigación se ha conducido con modelos animales utilizando mayoritariamente roedores macho. Otras disciplinas que utilizan paradigmas de CC para estudiar aprendizaje y memoria, como las neurociencias o la biomedicina, adolecen de esta misma limitación como un sesgo común en los modelos animales de investigación (p.e., Beery y Zucker, 2011; Mogil, 2020; Shansky, 2019). Como consecuencia, la ciencia ha desconocido diferencias entre machos y hembras en todo tipo de variables, incluidas las psicológicas. Esta laguna de conocimiento, importante per se, ha tenido y tiene impacto en la salud y la calidad de vida de las mujeres, por lo que organismos del estatus del NIH (U.S. National Institutes of Health) exigen hoy día la inclusión de hembras en los estudios. Este no es aún el caso en las investigaciones sobre CC y otros fenómenos abordados desde paradigmas de CC y aunque lo fuera, no parece razonable suponer a priori que la mera inclusión de hembras en los estudios vaya a llevar al conocimiento detallado de un eventual dimorfismo sexual en CC. A la luz de la aún escasa, inconsistente e incluso a veces contradictoria evidencia al respecto (p.e., Dalla y Shors, 2009; Velasco y Cols., 2019), la complejidad del problema aconseja más bien el estudio sistemático de las diferencias sexuales en diversos efectos y paradigmas de CC. Aparentemente, los hallazgos reportados a la fecha dependen fuertemente del procedimiento utilizado, de la conducta registrada como variable dependiente y del efecto concreto estudiado. Por ejemplo, a través de una única preparación de aversión condicionada al sabor se ha constatado que machos y hembras podrían diferir en algunos efectos de CC como la inhibición latente, la extinción, el ensombrecimiento o el bloqueo, aunque no difirieran en la adquisición de la aversión (p.e. Angulo y Cols., 2020a; 2020b; 2021). Con protocolos de condicionamiento de miedo, sin embargo, se ha encontrado facilitación de la adquisición en machos cuando se registran conductas de congelamiento y lo contrario cuando se registran conductas de evitación activas. Se ha sugerido además que machos y hembras podrían diferir en sus respuestas al estrés y el miedo (p.e., Bangasser y Wicks, 2017; Mogil, 2020; Peyrot y Cols., 2020; Shansky y Cols., 2010) y en diversas variables conductuales (p.e. Shansky, 2018), perceptivas, atencionales y motivacionales relevantes para los paradigmas de CC (Andreano y cols., 2013; Colorado y cols., 2006; Martin y Sollars, 2017; Riley y Cols., 2018, Spivey y cols., 2009; Wiltgen y Cols., 2001). Este conjunto de evidencias, si bien alienta la investigación sobre el dimorfismo sexual, da luces al tiempo de la dificultad que supone el estudio del tópico. Si machos y hembras difieren en sus respuestas ante estímulos condicionados e incondicionados, en sus motivaciones en relación a ciertos estímulos e incluso en sus capacidades perceptivas en algún grado ¿cómo se podría dilucidar si las diferencias entre machos y hembras observadas en cada paradigma derivan de diferencias en el proceso de aprendizaje en sí mismo o en su manifestación conductual? En su interés por estudiar la filogenia del CC, la psicología comparada se ha enfrentado de forma exitosa a esta misma dificultad comparando distintas especies que difieren en conducta, variables motivacionales, perceptivas etc. en los distintos efectos de CC de forma sistemática, en preparaciones aversivas y apetitivas. Si esta estrategia ha resultado útil en la comparación de distintas especies, dando cuenta de la generalidad de los efectos de CC, cabe suponer que lo será también en el estudio del dimorfismo sexual. Desde esta lógica, el presente proyecto tiene como objetivo fundamental emprender el estudio comparado y sistemático del dimorfismo sexual en CC con una metodología cuasi-experimental, comprobando la existencia de diferencias sexuales en los efectos de inhibición latente, ensombrecimiento, bloqueo, recuperación espontánea, renovación, discriminación, e inhibición condicionada, en ratas adultas de la cepa Sprague Dawley con los procedimientos de aversión condicionada al sabor (Serie Experimental 1), condicionamiento del miedo (Serie Experimental 2), y condicionamiento apetitivo (Serie Experimental 3), y en personas con tareas computarizadas de aprendizaje predictivo registrando sus fijaciones oculares (Serie Experimental 4). Los efectos de CC a estudiar se han elegido por su relevancia teórica o clínica, pues existe una desigual incidencia en hombres y mujeres de algunos trastornos (p.e., Lebron-Milad y Milad, 2012; McLean, Asnaani, Litz y Hofmann, 2011; Shansky, 2009; Westberg y Eriksson, 2008) en los que efectos de CC son relevantes en la etiología o tratamiento (p.e. Craske, 2015, Laborda y cols., 2012; Lubow, 2005; Neumann y Kitlertsirivatana, 2010). Se espera que la financiación de este proyecto suponga, además de un avance en el conocimiento sobre el dimorfismo sexual relevante en sí mismo, un desarrollo tanto de la teoría asociativa del aprendizaje como de la investigación traslacional. Llegar a una buena caracterización conductual del dimorfismo sexual para cada paradigma de condicionamiento supondría además un aporte para aquellas disciplinas de investigación biomédica que los utilizan y consecuentemente, un avance en la superación de las brechas de género que aún impactan en la salud y calidad de vida de las mujeres. Debe quizás explicitarse en este resumen que una aproximación comparada resulta indispensable para la comprensión del dimorfismo sexual en el aprendizaje humano debido al impacto que variables sociales, educativas y culturales tendrían en nuestra especie.