Javier Bustamante ● Profesor Asistente

El objetivo general del proyecto en sus tres líneas de investigación con animales es comprobar la existencia de diferencias sexuales en tres paradigmas de condicionamiento clásico, a saber, aversión condicionada al sabor, condicionamiento del miedo y aprendizaje apetitivo. Se utilizarán estos tres paradigmas a fin de establecer si el potencial dimorfismo sexual (para el que existen algunas recientes evidencias) se refiere a mecanismos de aprendizaje o a la manifestación conductual del aprendizaje. Además de responder a esta importante pregunta de investigación, dilucidar la existencia de dimorfismo en cada uno de estos paradigmas es relevante en si mismo y tiene importantes implicaciones clínicas en lo que respecta al comportamiento alimentarios, la etiología y tratamiento de problemas de salud mental relacionados con el miedo y la ansiedad, entre otros.

La cuarentena es una medida de respuesta ante brotes de síndrome respiratorio agudo grave. Permanecer en cuarentena implica mantenerse en un lugar, a veces aislado de otras personas, con exposición a información negativa en los medios y con alta incertidumbre respecto a su duración. Existen varias consecuencias negativas en la salud mental de las personas producto de las medidas de cuarentena (Brooks y cols., 2020; Iasevoli y cols., 2020). Por ejemplo, la gente que ha pasado por cuarentenas demuestra síntomas de trastornos de ansiedad y depresión; así mismo, algunas condiciones como la duración de la cuarentena incrementan la prevalencia de síntomas (Hawryluck y cols., 2004). Además, las noticias e información sobre la cuarentena son un factor de estrés que pueden aumentar los niveles de ansiedad de la población (Brooks y cols., 2020). Considerando estos efectos, es relevante examinar si el confinamiento y las noticias de la pandemia afectan la ansiedad y el rendimiento en tareas de aprendizaje.

Attention is a cognitive process which allows the allocation of cognitive resources to different aspects of the sensory input received by the organism. Of particular interest has been the relation between attention and learning. More specifically, it is commonly assumed, as shown by the evidence, that attention is sensitive to the informational value of the events, that is, the information that some events provide regarding other more relevant stimuli. Several learning theories have proposed specific mechanisms to account for this relation between learning and attention. The Mackintosh model, for instance suggested that the organism provides attention to the events about which it is supposed to learn, when said events are predictive of subsequent, more relevant outcomes. Attention also in turn affects the ability of subjects to learn about specific events that they have already experienced, as shown by the “learned predictiveness” effect. The results typically show that new associations are learned faster by the participants when they include predictive cues compared to non-predictive or neutral events. A recent research line has shown that the informational value is not the only factor affecting the interaction between attention and learning, but that the motivational value of the stimuli also modulates it. A growing corpus of evidence on the so-called “reward learning” or “learned value” has evidenced that attention can be captured by stimuli associated with reward, even when the resulting learning is irrelevant or even counterproductive to the cognitive task. The evidence for this effect comes mainly from tasks involving monetary reward, in which a specific stimulus (e.g., a red triangle) must be located on a screen by the participants among a set of distractors. Success in locating the target stimulus across trials includes a small monetary reward. The evidence has shown that such a task results in faster learning for the target stimuli, indicating higher attention to the target cue; it also results in disruption of alternative tasks when the target stimulus is presented. Value-driven attentional capture also occurs with stimuli of different value, such as aversive cues instead of rewarding ones, showing that the effect appears to be one of general motivational value instead of one based solely on reward. The present project has three aims. The first one is to investigate whether there is any symmetry in the associative mechanisms behind value-driven attentional capture and other learning processes; the second is to examine perceptual conditions and behavioral manipulations that may affect attentional capture. The third objective is to examine the effects of value-modulated attentional capture on behavioral tasks designed to assess the relation between attention and goal-directed behavior. The first objective has been examined to some extent: some factors such as size of reward, and valence of the outcome have been tested, but several questions remain to be examined, such as the manner in which the motivational and informational value of the outcome interact, as well as the effect of extinction or outcome devaluation. Research line 1 will explore whether there are analogues to the “predictiveness” effects in value-driven attentional capture; research line 2 will examine whether attentional capture is sensitive to interference treatments such as extinction, counter-conditioning and context change; finally, research line will explore the possibility of operant behavior being affected by value-modulated attentional capture. The present project will implement on a computer a behavioral task similar to the one described above. Participants will have to visually locate a target stimulus between several distractors, and will be rewarded after successful attempts. The validity of the task will be further included by assessing its effects in both appetitive and aversive learning. The effect of attentional capture on operant behavior will be assessed by asking the participants to perform a reward-seeking task in presence of distractors of different valence. The amount of reward received, latency of responding in front of both target and distractor stimuli, and also ocular movements will be registered as measures of learning and attention, respectively.

En el emergente campo de investigación sobre la identificación de factores de vulnerabilidad para el desarrollo de patología ansiosa, destaca la incorporación de los procesos de generalización del miedo condicionado. La generalización es una característica de las personas ansiosas, en tanto el foco del miedo se vuelve excesivo y se extiende a situaciones que no son amenazantes (i.e. sobregeneralización). Así, variaciones individuales en el proceso de generalización explicarían estos resultados, Alternativamente, se ha propuesto a un fallo en la inhibición del miedo como mecanismo para explicar la sobregeneralización. Tan importante como aprender a temer a una amenaza, es aprender a no tener miedo ante señales de seguridad (i.e., inhibir). Un número de experimentos ha demostrado evidencia sugerente, pero no sustantiva, de propiedades inhibitorias de señales de seguridad en la generalización del miedo en humanos. Los estudios de miedo condicionado, que incluyen medidas de generalización o inhibición, típicamente por separado, proveen un modelo traslacional completo de la ansiedad, abarcando desde su etiología hasta las recaídas luego del tratamiento, permitiendo una comprensión teórica de sus mecanismos subyacentes, y una contribución práctica en la identificación de parámetros para mejorar el tratamiento -basado en la extinción- y reducir así las recaídas. En base a esta relevancia traslacional, es necesario estudiar las diferencias individuales en mecanismos de aprendizaje y su relación con la vulnerabilidad para el desarrollo de la ansiedad (vulnerabilidad ansiosa). En particular, el presente proyecto se interesa en dos procesos: generalización e inhibición del miedo. En la literatura actual, existen cuatro problemas importantes respecto a la evaluación de mecanismos inhibitorios y de la generalización como procesos alternativos para explicar las respuestas excesivas de miedo. 1) Los estudios no incluyen medidas tradicionales de inhibición. 2) No se ha caracterizado el tipo de proceso inhibitorio que participaría en la sobregeneralización. 3) El tercer problema es de índole teórico: existe la posibilidad de que la inhibición sea parte del proceso de generalización (Spence, 1936). Desde esta teoría, no es necesario proponer a la inhibición como alternativa a la generalización del miedo en humanos, en tanto los dos procesos por separado amenazan la parsimonia. La idea básica es que, al establecer discriminaciones -lo opuesto a generalizar- entre señales de amenaza y de seguridad, los sujetos aprenden ambas. De la primera, las calves de amenaza, aprenden una tendencia excitatoria, mientras que, de las señales de seguridad, se adquiere un aprendizaje de tipo inhibitorio. También, las evaluaciones de esta cuestión en la literatura son insuficientes, no existiendo estudios con mediciones independientes de la generalizaciestimón e inhibición. 4) Tampoco existen estudios sistemáticos que evalúen los procesos de generalización e inhibición luego de la adquisición, extinción y situaciones de recaídas. Cada una de estas etapas tiene importancia traslacional en tanto modelan la etiología, el tratamiento y la potencial recaída después del tratamiento en trastornos de ansiedad. Frente a esta problemática, nos preguntamos si en el aprendizaje discriminativo de miedo en la población adulta ¿la generalización y la inhibición contribuyen, de manera separada o como un único mecanismo, en las distintas etapas (adquisición, extinción y recaídas)? ¿Cuál es la relación que tienen estos mecanismos con la vulnerabilidad ansiosa? Para responder a esta pregunta diseñamos 3 líneas de experimentos. En la línea 1 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la inhibición producen un efecto sobre la generalización. En la línea 2 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la generalización producen un efecto sobre la inhibición. En la línea 3 buscamos determinar si manipulaciones que afectan la inhibición y la generalización interactúan en sus efectos de generalización e inhibitorios. En cada experimento, las manipulaciones son tratadas como variables independientes que generan distintos grupos. Los participantes proveerán respuestas en múltiples medidas de inhibición y generalización en las distintas fases de adquisición, extinción y recaída luego de la extinción. Antes de comenzar el experimento, los participantes proveen respuestas de cuestionarios para evaluar la vulnerabilidad ansiosa. Estos datos permitirán evaluar la relación que tienen los efectos inhibitorios y de generalización con la vulnerabilidad ansiosa. Se espera que 1) los resultados apoyen la teoría de Spence y 2) que se observe más generalización y menos inhibición en sujetos más ansiosos. Este último resultado sería evidencia a favor de que esta variación en los mecanismos de aprendizaje contribuiría a la vulnerabilidad para el desarrollo de sintomatología ansiosa.

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal compuesto activo de la Cannabis, siendo el causante de los efectos estupefacientes de la droga. Esta droga se considera una de las drogas de abuso más prevalentes en la población, se estima que casi un 5% de los adultos en el planeta consumen cannabis, con países como Estados Unidos con un consumo de más del 12% de los adultos. En la actualidad el uso recreacional y medicinal de la cannabis esta en alza y se espera su consumo continúe aumentando, sobretodo en jóvenes. La primera administración de THC causa múltiples efectos en el organismo. Por ejemplo, una dosis de THC puede causar analgesia, ataxia (descoordinación motora), inhibición motora, actividad anticonvulsionante, hipotermia, inmovilidad, incremento en el apetito, euforia seguida de sedación, dificultades en la memoria, entre otros efectos. Sin embargo, estos efectos disminuyen tras la administración crónica por semanas y meses de la droga, tanto en estudios con humanos como con animales de laboratorio, demostrando así el desarrollo de tolerancia a ciertos efectos del THC. Desde una análisis Pavloviano de la tolerancia a las drogas, los estímulos, contextos y situaciones presentes al momento de la administración de una droga funcionan como estímulos condicionados, y los efectos de la droga en el sistema nervioso como estímulos incondicionados. Así, cuando los efectos de la administración de una droga perturban la homeostasis del organismo, este responde con respuestas incondicionadas opuestas que compensan los efectos de la droga, ayudando así a restablecer la homeostasis. Dado que la evaluación de la tolerancia a los efectos del THC no ha sido explorada desde esta perspectiva asociativa, a pesar de ser un modelo que bien explica la tolerancia a otras drogas como la morfina y el etanol, en el presente proyecto proponemos evaluar los efectos agudos, la tolerancia, y la especificidad contextual de la tolerancia al THC. Además, considerando la importancia del desarrollo durante la gestación y la lactancia, evaluaremos los efecto de la administración de THC en estas etapas, tanto en el desarrollo de tolerancia como en posibles efectos detrimentales en la memoria y el aprendizaje. Considerando lo anterior, en el presente proyecto proponemos evaluar los efectos agudos, la tolerancia, y la especificidad contextual de la tolerancia al THC en ratas Sprague Dawley. Así, la Serie experimental 1 evaluará los efectos del THC en la coordinación motora (utilizando una Rueda caminadora), la 2 evaluará los efectos del THC en la locomoción (utilizando un Campo abierto), y la 3 evaluará los efectos del THC en la memoria (utilizando una Laberinto radial), todo esto en ratas a cuyas madres se les administró THC durante la gestación y la lactancia y a ratas cuyas madres no han recibido THC. La Serie experimental 4 evaluará el aprendizaje y la memoria en ratas a cuyas madres se les administró THC durante la gestación y la lactancia (utilizando un Laberinto radial y cajas de condicionamiento). En específico, los Experimento 1.1, 2.1, y 3.1 evalúan diariamente a los sujetos por 30 días en su coordinación motora, locomoción, y memoria, respectivamente, antes y después de una administración de THC. Adicionalmente los sujetos serán evaluados de igual forma en el contexto regular de administración y en un nuevo contexto, para determinar así la situacionalidad de la tolerancia. Los Experimentos 1.2, 2.2, y 3.2 siguen los mismos procedimientos, pero se realizarán en tres grupos de ratas, ratas a cuyas madres de les administró THC durante la gestación y la lactancia y ratas descendientes de madres sin experiencia con el THC. En los Experimento 4.1, 4.2, y 4.3 tres grupos de ratas serán evaluadas en su capacidad para adquirir una asociación Pavloviana, una operante, y en una tare de memoria, respectivamente. Se utilizarán ratas a cuyas madres de les administró THC durante la gestación y la lactancia y ratas descendientes de madres sin experiencia con el THC. Se espera que la administración aguda de THC tendrá un efecto detrimental en la coordinación motora, la locomoción, y la memoria, que los sujetos desarrollarán tolerancia a los efectos del THC luego de múltiples administraciones, y que esta tolerancia será especifica al contexto de administración. Además, se espera que la administración de THC durante la gestación y el embarazo tenga un efecto detrimental en la coordinación motora, la locomoción, y la memoria, que acelere el desarrollo de la tolerancia sin necesariamente afectar la situacionalidad de la tolerancia. Finalmente, se espera que la administración de THC durante la gestación y el embarazo tenga un efecto detrimental en el aprendizaje de tareas de condicionamiento Pavloviano apetitivo, de condicionamiento operante apetitivo, y de memoria.

Este proyecto buscó examinar los mecanismos tras el fenómeno de claves de recuperación de la memoria de la extinción del miedo condicionado en ratas. Finalmente, logró presentar resultados parciales tanto en miedo condicionado como en aprendizaje apetitivo, indicando que una clave de extinción no logra reducir la recuperación de respuesta.